目的探讨血清外泌体miRNA谱与肿瘤组织程序性死亡配体1（PD-L1）、血管内皮生长因子（VEGF）表达与肺癌抗血管生成治疗反应的相关性及预测价值，为个体化治疗提供参考依据。方法选取河北中石油中心医院2022年1月至2025年1月收治的288例肺癌患者，根据抗血管生成治疗反应分为应答组（190例）与无应答组（92例）。比较两组临床资料、肿瘤组织PD-L1、VEGF表达水平、血清外泌体miRNA谱。结果无应答组肿瘤组织PD-L1、VEGF阳性表达率高于应答组（P＜0.05），共筛选出52个显著相关的差异miRNA。实时荧光定量PCR（qRT-PCR）验证，无应答组miR-126-5p、miR-let-7c-5p相对表达量低于应答组（P＜0.001），miR-200b-3p、miR-21-5p、miR-210-3p、miR-155-5p相对表达量高于应答组（P＜0.001），表达趋势与高通量测序结果完全一致，主要富集于VEGF、HIF-1及PD-L1/PD-1信号通路；血清miR-126-5p、miR-21-5p、miR-210-3p、肿瘤组织PD-L1、VEGF是肺癌抗血管生成治疗反应的独立影响因素（P＜0.05）；miR-126-5p、miR-21-5p、miR-210-3p、肿瘤组织PD-L1、VEGF联合预测模型的AUC显著高于单独指标预测（均P＜0.001）；该模型的校准度为0.822，且在5%～90%广泛的阈概率范围内持续产生临床净获益；内部验证显示，该模型的AUC为0.876（95%CI：0.771～0.981），校准度为0.820，临床净获益范围为15%～100%。结论miR-126-5p、miR-21-5p、miR-210-3p是与肺癌抗血管生成治疗反应相关的miRNA标志物，与肿瘤组织PD-L1、VEGF联合预测具有高准确性、稳健的泛化能力及显著的临床净获益。