目的探讨Kruppel样因子5（KLF5）和Dickkopf相关蛋白1（DKK1）在原发性肝癌患者血清中的水平，分析其诊断价值。方法选取2021年3月至2024年3月在该院确诊的98例原发性肝癌患者为实验组，根据病情严重程度分为早期组（40例）和晚期组（58例），以该院同期入院治疗的101例良性肝病患者为对照组，以100例同期入院体检的健康者为健康组，分别获得各组血清并收集整理一般临床资料。采用酶联免疫吸附试验检测KLF5和DKK1水平，分析各组血清KLF5和DKK1水平的差异和变化；采用多因素Logistic回归分析原发性肝癌发生的影响因素；采用受试者工作特征曲线分析血清KLF5和DKK1水平诊断原发性肝癌的效能。结果实验组甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、KLF5和DKK1水平较对照组和健康组均明显升高（P<0.05）；不同淋巴结转移状态的原发性肝癌患者血清KLF5和DKK1水平比较差异有统计学意义（P<0.05）；晚期组血清KLF5和DKK1水平高于早期组（P<0.05）；AFP、CEA、KLF5和DKK1水平均为原发性肝癌发生的独立危险因素（P<0.05）；血清KLF5、DKK1联合诊断原发性肝癌的曲线下面积为0.928，特异度为93.10%，优于各自单独诊断（Z二者联合-DKK1=2.186、Z二者联合-KLF5=3.386，P=0.029、0.001）。结论原发性肝癌患者血清KLF5和DKK1水平明显升高，且随着病情变化而发生改变，KLF5和DKK1联合检测对诊断原发性肝癌具有重要的意义。