目的探究原发性肝细胞癌患者血清淀粉样蛋白A4（SAA4）、C-X-C趋化因子5（CXCL5）、异常凝血酶原Ⅱ（PIVKA-Ⅱ）水平变化及其与临床病理特征和预后的关系。方法选取2019年4月至2021年4月在该院接受治疗的147例原发性肝细胞癌患者为观察组，147例同期体检健康的志愿者为对照组。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测两组血清SAA4、CXCL5、PIVKA-Ⅱ水平。采用Kaplan-Meier生存曲线及Log-rank检验比较分析原发性肝细胞癌患者生存情况，多因素Logistic回归分析影响原发性肝细胞癌患者预后影响因素，绘制受试者工作特征（ROC）曲线分析SAA4、CXCL5、PIVKA-Ⅱ水平对肝细胞癌患者预后的预测效能。结果与对照组相比，观察组患者血清SAA4水平下降（P＜0.05），CXCL5、PIVKA-Ⅱ水平上升（P＜0.05）；血清SAA4、CXCL5、PIVKA-Ⅱ表达与原发性肝细胞癌患者TNM分期、分化程度和血清甲胎蛋白（AFP）等临床特征有关（P＜0.05）。与预后良好组相比，预后不良组患者血清SAA4水平下降（P＜0.05），CXCL5、PIVKA-Ⅱ水平上升（P＜0.05）。Kaplan-Meier生存曲线分析结果显示，SAA4高表达、CXCL5低表达和PIVKA-Ⅱ低表达患者3年生存率显著高于SAA4低表达、CXCL5高表达和PIVKA-Ⅱ高表达（Log-rank χ 2=21.979、18.721、15.364，均P＜0.001）；多因素Logistic回归分析结果显示，CXCL5、PIVKA-Ⅱ是原发性肝细胞癌患者预后不良的危险因素（P＜0.05），SAA4是保护因素（P＜0.05）；ROC曲线分析结果显示，血清SAA4、CXCL5、PIVKA-Ⅱ三者联合预测原发性肝细胞癌患者预后不良的曲线下面积（AUC）为0.899，显著大于SAA4、CXCL5和PIVKA-Ⅱ单独预测（Z=2.044、2.955、2.631，P=0.041、0.003、0.009）。结论原发性肝细胞癌患者血清SAA4水平下降，CXCL5、PIVKA-Ⅱ水平上升，三者联合检测对生存预后具有较好的预测价值。