目的探讨血清糖类抗原125（CA125）、甲胎蛋白（AFP）、内皮细胞特异性分子1（ESM-1）联合检测在肺癌诊断中的价值。方法选取2020年1月至2023年12月在该院收治的96例肺部病变患者作为研究对象，并根据病理检查结果分为病变组50例和肺癌组46例。另选取同期在该院体检的健康者60例作为对照组。采集研究对象的血清样本，并收集其临床资料。采用酶联免疫吸附试验检测各组血清CA125、AFP和ESM-1水平并进行比较。运用Logistic回归分析肺癌发生的相关风险因素，绘制受试者工作特征曲线评估血清CA125、AFP和ESM-1联合诊断肺癌发生的效能。结果 肺癌组、病变组血清CA125、AFP、ESM-1水平均高于对照组，肺癌组血清CA125、AFP、ESM-1水平高于病变组，差异有统计学意义（P<0.05）。肺癌组患者病变最大径≥15 mm、有吸烟史、肿瘤位置在右肺占比高于病变组，差异有统计学意义（P<0.05）。Logistic回归分析结果显示，有吸烟史、CA125高水平、AFP高水平、ESM-1高水平均为肺癌发生的危险因素（P<0.05）。血清CA125、AFP、ESM-1联合诊断肺癌发生的曲线下面积（AUC）为0.974，显著高于单一指标诊断的AUC（Z联合-CA125=3.448、Z联合-AFP=3.286，Z联合-ESM-1=2.943，P=0.001、0.001、0.003），灵敏度、特异度分别为91.30%、90.00%。结论血清CA125、AFP、ESM-1联合诊断肺癌具有一定的临床价值，对肺癌的早期筛查与诊断具有重要意义。