目的探讨肝细胞癌（HCC）患者血清中神经调节蛋白（NRG）1和微小RNA-221（miR-221）水平变化及其与肿瘤进展的关联。方法选取2021年3月至2023年3月该院收治的HCC患者137例为HCC组；另选取同期该院的健康体检者84例作为对照组。运用酶联免疫吸附试验测定血清NRG1水平，采用实时荧光定量PCR法测定miR-221水平。HCC患者随访至2024年6月30日，通过微信、电话、门诊等随访方式，记录患者无进展生存期（PFS）。比较两组血清NRG1、miR-221水平，比较不同病理特征HCC患者血清NRG1、miR-221水平变化。分析NRG1、miR-221水平与PFS的关系。结果HCC组血清NRG1、miR-221水平高于对照组（P＜0.05）。不同性别、年龄、肿瘤最大径、脉管癌栓和门静脉癌栓HCC患者血清NRG1、miR-221水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；临床分期Ⅲ~Ⅳ期患者血清NRG1、miR-221水平高于Ⅰ~Ⅱ期患者，转移患者血清NRG1、miR-221水平高于无转移患者（P＜0.05）。NRG1高表达患者PFS（平均14个月）短于NRG1低表达患者（平均25个月），差异有统计学意义（P＜0.05）。miR-221高表达患者PFS（平均11个月）短于miR-221低表达患者（平均26个月），差异有统计学意义（P＜0.05）。结论HCC患者中血清NRG1、miR-221呈高表达，且与肿瘤进展密切相关，值得临床借鉴。