目的探讨黄芪消渴汤调控血管内皮生长因子（VEGF）/磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）/蛋白激酶 B（AKT）信号通路对糖尿病肾病（DN）小鼠肾小管间质纤维化（TIF）的保护作用。方法采用高脂饮食联合腹腔注射链脲佐菌素构建小鼠DN模型，随机分为对照组、DN组、黄芪消渴汤低剂量组、黄芪消渴汤中剂量组和黄芪消渴汤高剂量组，各8只。造模成功后每日灌胃相应药物或溶剂1次，持续10周，给药结束后用试剂盒检测血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）和24 h尿蛋白（UP）水平，自动分析仪测量总甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL-C），计算肾脏指数。采用苏木精和伊红、过碘酸希夫及马松三色染色，检测肾脏结构病理学改变、糖原沉积和TIF。透射电子显微镜检测肾小管超微结构。免疫组化检测肾皮质细胞外基质沉积。免疫荧光检测肾皮质VEGF表达和定位。蛋白质印迹检测肾皮质上皮细胞-间质细胞转化和VEGF/PI3K/AKT通路相关蛋白表达。结果与DN组比较，黄芪消渴汤低剂量组、黄芪消渴汤中剂量组和黄芪消渴汤高剂量组小鼠FBG和肾脏指数降低（P<0.05），呈浓度依赖性。与DN组比较，黄芪消渴汤低剂量组、黄芪消渴汤中剂量组和黄芪消渴汤高剂量组小鼠BUN、Scr、TC、LDL-C、TG和UP水平均降低，呈浓度依赖性（P<0.05）。与DN组比较，黄芪消渴汤低剂量组、黄芪消渴汤中剂量组和黄芪消渴汤高剂量组小鼠肾脏病理损伤程度逐渐减轻，肾小管损伤指数、纤维化面积占比、糖原沉积区域占比降低（P<0.05）。与DN组比较，黄芪消渴汤低剂量组、黄芪消渴汤中剂量组和黄芪消渴汤高剂量组小鼠肾组织中α-平滑肌肌动蛋白、波形蛋白和扭曲蛋白表达降低，E-钙黏蛋白表达升高，呈浓度依赖性（P<0.05）。与DN组比较，黄芪消渴汤低剂量组、黄芪消渴汤中剂量组和黄芪消渴汤高剂量组小鼠肾皮质中VEGF荧光强度和VEGF蛋白表达及磷酸化PI3K/PI3K和磷酸化AKT/AKT均升高，呈浓度依赖性，且VEGF荧光强度表达变化主要发生于肾小管上皮细胞。结论黄芪消渴汤可能部分通过激活VEGF/PI3K/AKT信号通路对DN小鼠TIF发挥保护作用。