目的探讨白细胞介素-1受体相关激酶4（IRAK4）在创伤性脑损伤（TBI）中的作用及其机制。方法采用可控性皮层撞击法（CCI）构建中度TBI损伤模型。实验1：将30只小鼠随机分为sham组和CCI 12 h、CCI 1 d、CCI 2 d、CCI 3 d和CCI 7 d组，各5只。实验2：将40只小鼠随机分为sham组、CCI组、si-IRAK4组和si-IRAK4+ML385组，各10只。Western blot检测脑组织IRAK4时间梯度表达及铁死亡和核因子E2相关因子2（Nrf2）/血红素氧合酶-1（HO-1）通路相关蛋白表达，实时荧光定量PCR（qPCR）检测脑组织IRAK4 mRNA表达，免疫荧光共染检测IRAK4细胞定位，改良神经功能缺损评分（mNSS）评估神经功能，试剂盒检测脂质过氧化和铁蓄积水平，透射电子显微镜检测神经元线粒体损伤。结果CCI后12 h开始，小鼠脑组织中IRAK4 mRNA和蛋白水平较sham组增加（P<0.05），在1 d达到峰值。与sham组相比，CCI组小鼠脑组织损伤部位IRAK4+NeuN+细胞占比增多（P<0.05），1、3、5和7 d的mNSS评分、湿干重比及白细胞介素（IL）-6、IL-1β和肿瘤坏死因子（TNF）-α水平升高（P<0.05），Fe 2+和丙二醛（MDA）水平增多（P<0.05），超氧化物歧化酶（SOD）水平降低（P<0.05），神经元线粒体嵴减少，线粒体外膜断裂，膜密度增加，GPX4表达降低，Nrf2核转位及HO-1、ACSL4表达升高（P<0.05），而IRAK4+GFAP+和IRAK4+Iba1+细胞占比比较，差异无统计学意义（P>0.05）。与CCI组比较，si-IRAK4组si-IRAK4组小鼠造模后各时间点的mNSS评分、湿干重比及IL-6、IL-1β和TNF-α水平均降低（P<0.05），Fe 2+和MDA水平减少（P<0.05），SOD水平增多（P<0.05），脑组织神经元线粒体的形态学特征明显改善，GPX4表达升高（P<0.05），Nrf2核转位及HO-1、ACSL4表达降低（P<0.05）。与si-IRAK4组相比，si-IRAK4+ML385组小鼠造模后各时间点的mNSS评分、湿干重比及IL-6、IL-1β和TNF-α水平均升高（P<0.05），Fe 2+和MDA水平增多（P<0.05），SOD水平降低（P<0.05），脑组织神经元线粒体损伤进一步恶化，GPX4表达降低（P<0.05），Nrf2核转位及HO-1、ACSL4表达升高（P<0.05）。结论IRAK4在TBI后脑组织中高表达，敲低IRAK4可能通过激活Nrf2/HO-1通路，抑制炎症和氧化应激，从而改善神经元铁死亡。