目的探讨血清脂氧素A4（LXA4）、多配体蛋白聚糖4（SDC4）、线粒体衍生肽（MOTS-c）对重症肺炎（SP）合并呼吸衰竭（RF）患者严重程度及预后的评估价值。方法选取2023年8月至2025年1月该院收治的192例SP合并RF患者为研究组，另选159例未发生RF的SP患者为对照组。根据入院急性生理学和慢性健康状况评价（APACHE）Ⅱ评分将192例患者分为中危组（n=84）和高危组（n=108），另根据28 d预后分为生存组（n=138）和死亡组（n=54）。采用酶联免疫吸附试验检测血清LXA4、SDC4、MOTS-c水平，采用Pearson相关分析血清LXA4、SDC4、MOTS-c水平与SP合并RF患者APACHEⅡ评分的相关性，采用Cox回归分析SP合并RF患者预后的影响因素，采用受试者工作特征（ROC）曲线分析血清LXA4、SDC4、MOTS-c水平预测SP合并RF患者预后的效能。结果与对照组比较，研究组血清LXA4、SDC4、MOTS-c水平降低（P＜0.05）；与中危组比较，高危组血清LXA4、SDC4、MOTS-c水平降低（P＜0.05）；与生存组比较，死亡组血清LXA4、SDC4、MOTS-c水平降低（P＜0.05），APACHEⅡ评分＞20分患者占比、降钙素原（PCT）水平升高（P＜0.05）。Pearson相关分析结果显示，血清LXA4、SDC4、MOTS-c水平与SP合并RF患者APACHEⅡ评分均呈负相关（P＜0.05）。Cox回归分析显示，血清LXA4（HR=0.876）、SDC4（HR=0.935）、MOTS-c（HR=0.901）、APACHEⅡ评分（HR=2.351）和PCT（HR=1.409）均为SP合并RF患者预后的影响因素（P＜0.05）。ROC曲线结果显示，血清LXA4、SDC4、MOTS-c联合预测SP合并RF患者28 d内死亡的曲线下面积（AUC）为0.928，明显大于LXA4（Z=3.253，P=0.001）、SDC4（Z=3.259，P=0.001）、MOTS-c（Z=3.429，P=0.001）单独预测的AUC。结论SP合并RF患者血清LXA4、SDC4、MOTS-c水平均较低，且均与患者病情和预后有关，三者联合检测预测SP合并RF患者预后的效能较佳。