目的基于血清肿瘤标志物及Ⅱ型胱抑素（CSTs）亚型构建食管鳞癌患者不良预后风险预测模型，并评估该模型的预测效能。方法该研究为回顾性研究，选取2019年12月至2023年12月在该院接受食管癌根治术的255例食管鳞癌患者作为研究对象，根据术后随访期间的预后情况分为预后良好组（199例）和预后不良组（56例）。对比两组患者一般临床资料、食管鳞癌病理特征、治疗相关特征、血清肿瘤标志物水平及肿瘤组织CSTs亚型表达特征的差异。采用多因素Logistic回归分析确定与食管鳞癌患者根治术后预后不良相关的独立危险因素。基于肿瘤标志物及CSTs亚型构建列线图预测模型，通过受试者工作特征（ROC）曲线、校准曲线及决策曲线评价模型预测食管鳞癌患者根治术后预后不良的效能、拟合度和临床收益。结果255例食管鳞癌患者在术后随访期间肿瘤复发21例，转移17例，肿瘤相关原因死亡18例，预后不良占比22.0%。预后不良组患者年龄、肿瘤最大径及低分化、临床分期ⅢA期、淋巴结转移、手术时间≥5 h、鳞状细胞癌相关抗原（SCC-Ag）>1.5 ng/mL、癌胚抗原（CEA）>5 ng/mL、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）>3.3 ng/mL、糖类抗原19-9（CA19-9）>37 U/mL占比、肿瘤组织CST1、CST3、CST4、CST5、CST6阳性率均高于预后良好组患者，淋巴结清扫数目≥15枚、术后化疗6个周期占比均低于预后良好组患者（P<0.05）。基于血清CA19-9、肿瘤组织CST1、CST3、CST4、CST5、CST6构建食管鳞癌患者根治术后预后不良风险预测列线图模型，ROC曲线分析结果显示，该模型预测食管鳞癌患者根治术后预后不良的曲线下面积（AUC）及95%CI为0.738（0.662~0.814），校准曲线提示预测模型的拟合度较好（χ 2=1.333，df=8，P=0.995），决策曲线表明在0~0.9概率范围内该模型预测食管鳞癌患者根治术后预后不良的净收益>0。结论食管鳞癌患者血清CA19-9水平、肿瘤组织CST1、CST3、CST4、CST5、CST6阳性率较高与不良预后密切相关，基于血清CA19-9及肿瘤组织CSTs构建的预测模型对食管鳞癌患者不良预后评估效能较高。