目的探究血清成纤维细胞生长因子22（FGF22）、组蛋白脱乙酰酶-3（HDAC3）、神经元PAS结构域蛋白4（NPASDP-4）水平与脑小血管病（CSVD）患者病情及认知功能障碍的相关性研究。方法选取2022年6月至2024年6月衡水市第二人民医院收治的CSVD患者184例（CSVD组），根据病情严重程度将其分为轻中度组（n=128）和重度组（n=56）。依据蒙特利尔认知评估量表（MoCA）的评分将其分为认知正常组（n=133）和认知障碍组（n=51），另选取70例同期体检的健康者作为对照组。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血清FGF22、HDAC3、NPASDP-4水平，Spearman或Pearson法分析CSVD患者血清FGF22、HDAC3、NPASDP-4水平与病情严重程度及MoCA评分的相关性，绘制受试者工作特征（ROC）曲线评估血清FGF22、HDAC3、NPASDP-4水平对CSVD患者认知功能障碍的预测价值。结果CSVD组血清FGF22水平显著低于对照组（P<0.05），HDAC3、NPASDP-4水平均显著高于对照组（P＜0.05）。重度组血清FGF22水平显著低于轻中度组（P<0.05），HDAC3、NPASDP-4水平显著高于轻中度组（P＜0.05）。认知障碍组CSVD患者血清FGF22水平及MoCA评分显著低于认知正常组（P<0.05），HDAC3、NPASDP-4水平显著高于认知正常组（P＜0.05）。血清FGF22与病情严重程度呈负相关，与MoCA评分呈正相关，HDAC3、NPASDP-4水平与病情严重程度呈正相关，与MoCA评分呈负相关。FGF22、HDAC3、NPASDP-4水平单独预测CSVD患者发生认知功能障碍的曲线下面积（AUC）分别0.785、0.760、0.688，三者联合预测的AUC为0.887，联合预测价值优于单独预测（Z三者联合-FGF22=3.167、Z三者联合-HDAC3=3.564、Z三者联合-NPASDP-4=3.950，均P＜0.05）。结论血清FGF22、HDAC3、NPASDP-4水平与CSVD患者病情及认知功能障碍密切相关，三者联合可作为预测CSVD患者认知功能障碍的辅助指标。