目的探讨血清低密度脂蛋白受体相关蛋白6（LRP6）、可溶性核因子-κB受体活化因子配体（sRANKL）、S100钙结合蛋白A6（S100A6）水平与2型糖尿病（T2DM）合并骨质疏松（OP）患者骨密度（BMD）的相关性，及对骨折发生风险的预测研究。方法选取2021年2月至2022年5月该院收治的172例T2DM合并OP患者为研究组。对T2DM合并OP患者实施降糖及抗OP治疗后，开展为期3年的随访，通过定期访视（每6个月）及患者出现可疑骨折症状时触发的即时影像学检查来识别新发骨折，并据此将患者分为骨折组（51例）、未骨折组（121例）。另选取同期单纯T2DM患者172例为对照组。采用酶联免疫吸附试验检测血清LRP6、sRANKL、S100A6水平，Pearson相关分析血清LRP6、sRANKL、S100A6水平与BMD的相关性，多因素Logistic回归分析影响骨折发生的因素，受试者工作特征曲线评估血清LRP6、sRANKL、S100A6水平对骨折发生的预测价值。结果与对照组比较，研究组血清LRP6水平、BMD降低（P<0.05），sRANKL、S100A6水平升高（P<0.05）。BMD与血清LRP6水平呈正相关（P<0.05），与sRANKL、S100A6水平呈负相关（P<0.05）。与未骨折组比较，骨折组T2DM病程延长（P<0.05），胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、sRANKL、S100A6水平升高（P<0.05），LRP6水平降低（P<0.05）。LRP6高表达是影响骨折发生的独立保护因素（P<0.05），sRANKL、S100A6高表达是影响骨折发生的独立危险因素（P<0.05）。血清LRP6、sRANKL、S100A6水平单独预测骨折发生的曲线下面积（AUC）分别为0.817、0.830、0.824，三者联合预测的AUC为0.959，优于三者单独预测（ZLRP6-三者联合=3.919、ZsRANKL-三者联合=3.574、ZS100A6-三者联合=4.197，P＜0.05）。结论T2DM合并OP患者血清中LRP6表达下调，sRANKL、S100A6表达上调，三者与BMD相关，是影响骨折发生的重要因素，联合检测对骨折发生有较高的预测价值。