目的研究结直肠癌（CRC）患者组织泛素特异性蛋白酶21(USP21)、Krüppel样因子15（KLF15）表达，分析其与上皮间质转化（EMT）的关系及对临床预后的预测价值。方法选取2020年1月至2022年1月该院收治的156例CRC患者作为研究对象。通过荧光定量PCR（qPCR）分析USP21、KLF15和EMT基因［上皮性钙黏素（E-cad）、间质性钙黏素(N-cad)、E盒锌指结合蛋白1(ZEB1)］ mRNA表达水平。采用Pearson相关分析USP21、KLF15与EMT基因的相关性。采用免疫组化检测蛋白表达水平，应用Kaplan-Meier法和COX回归模型评估预后价值。结果与癌旁组织比较，癌组织USP21、KLF15、N-cad、ZEB1 mRNA表达水平较高，E-cad mRNA表达水平较低，差异均有统计学意义(P<0.05)。CRC组织USP21 mRNA、KLF15 mRNA表达水平与N-cad mRNA表达水平（r=0.722、0.630，均P＜0.05）、ZEB1 mRNA表达水平（r=0.681、0.743，均P<0.001）呈正相关，与E-cad mRNA表达水平（r=-0.734、-0.678，均P<0.001）呈负相关。癌组织USP21、KLF15阳性率为66.67%（104/156）、69.23%（108/156），高于癌旁组织的6.41%（10/156）、5.77%（9/156），差异有统计学意义（χ 2=122.135、134.031，均P<0.001）。癌组织USP21、KLF15表达与TNM分期和淋巴结转移明显相关，TNM分期Ⅲ期、合并淋巴转移的癌组织USP21、KLF15阳性率均升高（P<0.001）。USP21阳性组、KLF15阳性组3年总体生存率分别为71.15%（74/104）、72.22%（78/108），低于USP21阴性组，KLF15阴性组的88.46%（46/52）、87.50%（42/48），差异有统计学意义（Log-rank χ 2=6.330、4.605，P=0.012、0.032）。COX回归分析结果表明，USP21阳性、KLF15阳性及TNM分期Ⅲ期均为影响CRC预后的危险因素（P<0.001）。结论CRC组织USP21、KLF15表达水平升高，并与EMT相关，二者可作为评估的CRC预后的新型标志物。