桐花万里丹山路，雏凤清于老凤声。在医学研究的殿堂，青年学者们犹如雏鹰展翅，清亮的声音响彻整个领域。本期雏鹰风采推荐本期雏鹰风采推荐四川大学华西医院周娟副教授。

周娟 副教授

四川大学华西医院

 周  娟， 医学博士，四川大学华西医院实验医学科副教授、副主任技师、硕士生导师，分子检验研究室副主任。 

学习工作经历：2020年毕业于四川大学并获得博士学位，2024年至今任四川大学华西临床医学院硕士研究生导师，华西医院分子检验研究室副主任。 

研究方向：肿瘤液体活检标志物和新技术研究。 

学术成果：主持国家自然科学基金项目2项，四川省科技厅项目2项，国家科技重大专项及重点研发计划任务各1项；以第一作者或通信作者（含共同）在J Am Chem Soc、Eur J Cancer、Biosen Bioelectron、Chinese Med J、Anal Chem等国际权威杂志发表SCI论文20余篇；获软件著作权1项，申请专利4项，已授权2项，实现科技成果转化1项；参编规划教材1部、专著3部；获四川省医学青年科技奖一等奖。 

学术兼职：兼任中国抗癌协会肿瘤临床检验与伴随诊断专业委员会委员，国际临床化学和检验医学联合会肿瘤分子诊断中国专家组（IFCC CC-MDO）成员，中国生物医学工程学会医学检验工程分会第三届委员会青年委员，中西医结合学会检验医学专委会肿瘤分子诊断专家委员会委员，中国医药教育协会医学基因组学与生物信息学专业委员会青年委员，四川省医疗卫生与健康促进会第一届妇幼精准诊断医学专业委员会常务委员；担任 IMed、Med Bull、《医学参考报》检验医学专刊、《实用医院临床杂志》青年编委。

探寻科研之路

1 错配介导DNA组装技术PANDA：实现肺癌低丰度突变的超敏和多重检测

基因突变已被证实是肿瘤精准诊疗的重要生物学标志，可助力肿瘤早筛、诊断、用药指导和预后监测等。然而，在临床应用尤其是液体活检中，突变丰度（VAF）往往极低，高浓度的具有相似序列的野生型序列对微量肿瘤突变的超敏检测造成了严重的干扰，致使其精准检测困难。因此，开发一种能克服野生型干扰、实现超灵敏检测的新型平台是临床诊断的迫切需求。本研究团队提出了错配介导DNA组装的探针设计策略，创新研发了扩增后SNV特异性DNA组装（PANDA）技术。该技术的核心突破在于：（1）通过错配介导的特异性DNA组装，实现突变选择性扩增，将检测信号与靶标浓度之间的传统单调S型关系转化为双峰函数，改变信号与浓度的固有定量关系，从而极大地抑制野生型信号；（2）克服传统杂交探针局限，采用多组分协同探针系统，生成的组装产物仅暴露一个用于报告探针的最小长度的单链域，成功消除了二级结构和序列之间交叉相互作用的可能干扰，可用于多重检测；（3）能与任何扩增富集技术兼容，进一步提升单点或多重检测的灵敏度至0.01%。

图1 PANDA技术全流程及核心机制

实验研究证实，PANDA技术在检测1 nmol/L 到1 μmol/L 浓度范围内的SNV时表现出近乎零的野生型干扰，其单次检测的灵敏度达到 0.1%。当与阻断置换扩增（BDA）技术联用时，其VAF检测限进一步突破至 0.01%。在180例非小细胞肺癌（NSCLC）临床样本（组织、血浆及胸腹水）验证中，PANDA技术在检测EGFR L858R和T790M突变方面与NGS和数字PCR（dPCR）高度一致，且在处理极低含量样本时，其假阴性率低于dPCR。PANDA技术不仅具有极高的特异性，还因组装产物暴露的窗口极短，有效抑制了序列间的交叉干扰，非常适合开发高通量的多重检测方案。更重要的是，PANDA对仪器依赖性低（仅需要PCR仪），检测成本远低于NGS和dPCR，为资源受限地区的癌症精准医疗提供了一个强有力的通用型平台。 这一研究成果于2023年发表于J Am Chem Soc上。

图2 PANDA检测肺癌患者血浆样本cfDNA突变

2 循环免疫转录组特征识别Y染色体基因DDX3Y和USP9Y，作为预测PD-1/PD-L1阻断响应的生物标志物

免疫检查点抑制剂（ICI）如anti-PD-1/PD-L1疗法在多种实体瘤中显示出显著疗效，但仅有少数患者能从中持续获益。外周血作为一种微创且易于获取的样本，为评估肿瘤免疫状态和预测 ICI 响应者提供了一种有效途径。本研究团队通过对发现队列和独立外部验证队列的单个核细胞（PBMCs）进行转录组测序及RT-qPCR验证，共识别出206个差异表达基因（DEGs），其中包含一组位于Y染色体上的核心基因（如 DDX3Y、USP9Y、UTY、KDM5D 和 RPS4Y1）。本研究证实，ICI响应组患者Y染色体相关基因的表达水平显著高于非响应组，生存分析进一步揭示，DDX3Y和USP9Y的高表达与更长的无进展生存期（PFS）密切相关。为排除性别带来的偏差，本研究针对男性患者进行亚组分析，得到了一致的结果，DDX3Y和USP9Y在响应者中的表达更高，且能可靠预测男性患者的生存结局。研究提出免疫细胞中Y染色体的缺失（LOY）或极端下调（EDY）可能通过抑制淋巴细胞的增殖与活化，弱化机体对免疫治疗的响应，从而导致原发性耐药。

图3 DDX3Y、USP9Y预测ICI响应及预后

本研究确定了位于Y染色体上的DDX3Y和USP9Y是预测PD-1/PD-L1阻断响应的有效循环生物标志物。这一发现揭示了Y染色体介导的免疫监视是导致免疫治疗疗效性别差异的关键因素，并强调了免疫细胞中Y染色体状态（如LOY或EDY）在肿瘤免疫应答中的核心作用。这为临床筛选免疫治疗优势人群提供了一个简单、微创的分子诊断手段，也为理解男性患者免疫监视机制提供了新的理论依据。这一研究成果于2024年发表于Chinese Med J上。

团队展示

四川大学华西医院实验医学科团队

四川大学华西医院实验医学科自2003年整合组建以来，始终引领我国临床检验行业的发展。作为国内首家整体通过美国病理学家学会（CAP）认可的医学实验中心，科室在复旦大学中国最佳医院排行榜中长期稳居检验专科前三。本科室率先在国内建立了药物基因及药物浓度个体化药效分析平台、结核杆菌感染性疾病诊断个体化平台等多个先进技术平台；开展国内覆盖面最广、样本量最大的特色诊疗项目，日均标本量3万余份。科室在深耕临床的同时积极开展前沿研究。2023年SCI论文影响力位列全球医院检验科第5位（检验医学网统计）。此外，科室通过与梅奥、克利夫兰等国际顶尖医学中心的深度合作，正持续打造全球领先的科研创新高地。